I resti di epoca romana testimoniano l’importanza del municipio romano di Forum Semproni. Alle porte della città, nella sua parte più a valle, sono visibili gli scavi archeologici che hanno portato alla luce il lastricato dell’antica via consolare Flaminia, diretta a Roma, un’area termale, numerosi edifici porticati, un ampio tratto di basolato romano.

In epoca successiva i Montefeltro prima e i Della Rovere poi, la scelsero come loro residenza estiva. L’influenza di queste nobili famiglie ha lasciato un segno indelebile nell’assetto urbano e nell’architettura della città, dominata dalla Rocca malatestiana che sorge sul colle più alto. Sotto la rocca, collegata al centro storico tramite una lunga rampa a gradoni, fu edificata la Corte Alta, rivisitata nel tempo da Francesco di Giorgio Martini e da Girolamo Genga per volere di Federico da Montefeltro. Qui si trova la ricca Pinacoteca Civica e il Museo Archeologico 'Vernarecci'.

Sempre in centro è visitabile la Quadreria Cesarini, una raccolta privata di arte del Novecento, oggi  donata al comune di Fossombrone, fra cui spiccano numerose opere del pittore Anselmo Bucci.