La città ha origini romane, ma conserva traccia del suo passato solo a partire dell’epoca medioevale, della quale rimangono gli splendidi edifici romanici, la Pieve, il Duomo e la torre campanaria. La parte residenziale si è sviluppata nel corso dei secoli, prevalentemente in epoca rinascimentale.Sul borgo domina la Fortezza di origine altomedioevale, ampliata tra il XIII e il XIV secolo, quando i Malatesta conquistarono San Leo sottraendola ai Montefeltro. Il Mastio medievale, difeso dalle quadrangolari torri malatestiane, venne poi definitivamente ridisegnato dall'architetto senese Francesco Di Giorgio Martini su richiesta di Federico da Montefeltro nel 1479. La fortezza fu sottratta per pochi mesi ai Montefeltro prima, dal Duca Valentino nel 1502,  e ai Della Rovere poi per opera delle truppe medicee nel 1517.

Con il passaggio del ducato urbinate al dominio diretto dello Stato Pontificio nel 1631, la rocca fu convertita in carcere. Dal 1791 fino alla morte avvenuta il 26 Agosto 1795, vi fu rinchiuso Giuseppe Balsamo, noto come Alessandro conte di Cagliostro.